NUEVOS AVANCES EN LA ENFERMEDAD DEL ALZHEIMER

Como ya sabemos, el Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a los procesos cognitivos de la corteza cerebral y el hipocampo y origina el olvido progresivo de las acciones que se realizan hasta llegar a demencia.

Los factores de riesgo para esta enfermedad son la edad, la diabetes y también hay relación genética.                                                      

Se sabe, además, que hay dos causas fundamentales que desembocan en esta enfermedad: la acumulación del péptido β-amiloide y la hiperfosforilación de la proteína TAU.

 

–          EL PÉPTIDO β-AMILOIDE EN LA ENFERMEDAD:

Este péptido se forma por escisión secuencial de una proteína precursora llamada APP. En última instancia de corte interviene una γ-secretasa para formar el péptido. En función de las enzimas implicadas, el péptido formado tendrá su actividad normal o no: la vía no amiloidogénica comienza con la α-secretasa y posteriormente la γ-secretasa para dar lugar al péptido β-amiloide soluble y necesaria para el buen funcionamiento de las sinapsis neuronales. En la vía amiloidogénica, la primera enzima que actúa es la β-secretasa y después la γ-secretasa. El resultado de esta vía es un péptido β-amiloide insoluble que se acumula en los espacios interneuronales (hendiduras sinápticas) impidiendo la transmisión nerviosa. Por otro lado, no puede atravesar la barrera hematoencefálica y permanece formando agregados llamados placas amiloideas que no se pueden eliminar ni reducir. En el caso del péptido soluble, sí que se observa un equilibrio vía barrera hematoencefálica por lo que se cree que tiene funciones en otros tejidos del organismo.

Aquí podemos observar la estructura tridimensional del péptido β-amiloide buscada en la base de datos RCSB PDB (Protein Data Bank):  

 

 

–          HIPERFOSFORILACIÓN DE LA PROTEÍNA TAU:

TAU es una proteína presente en gran cantidad en los microtúbulos de las neuronas y los ensambla y estabiliza. Los microtúbulos sirven para el transporte de vesículas que van cargadas con neurotransmisor que debe recambiarse. Pues bien, si hay una hiperfosforilación de esta proteína, se disocia de los microtúbulos y se forman agregados de esta proteína. Además, los microtúbulos se desestabilizan y empiezan a disociarse también, por lo que la función neuronal se ve gravemente afectada. Parece ser que este proceso de hiperfosforilación está motivado por la sobreexpresión de una enzima llamada glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3), que la fosforila en múltiples sitios.

En esta imagen se observa el posible proceso de rotura de microtúbulos por presencia de la proteína TAU hiperfosforilada:  

 

 

Lo que finalmente sucede es que las neuronas afectadas por ambas causas comienzan a perder su funcionalidad y las terminaciones dendríticas y axónicas se van reduciendo hasta desaparecer, ya que no son capaces de establecer sinapsis con las neuronas adyacentes.  

Aquí tenéis un vídeo que ilustra ambas causas:  

–         LO QUE ADEMÁS  SE SABE SOBRE EL ALZHEIMER ACTUALMENTE…

 

1. ¿Dónde se inicia en humanos?

 Estudios demuestran en pacientes vivos que el Alzheimer se desarrolla en una zona de la corteza llamada entorrinal lateral, que contacta con el hipocampo, por lo que por ello se ve afectada esta última región, encargada de la memoria a largo plazo.

2. ¿Se ven afectadas otras zonas?

Estudios han demostrado que pueden verse afectadas otras zonas como la corteza parietal, que participa en la orientación espacial y la navegación. Puede tratarse de una propagación funcional, es decir, al destruir la función neuronal de la corteza entorrinal lateral, se ven afectadas las neuronas de las zonas adyacentes debido a que ya no reciben esa información.

3. ¿Por qué se produce el Alzheimer?

 La corteza entorrinal lateral sufre esta enfermedad porque normalmente se acumula la proteína TAU en esta región y ello provoca que se sensibilice a acumular el péptido β-amiloide insoluble, es decir, el Alzheimer aparece cuando hay cambios en la proteína TAU y el péptido β-amiloide de forma conjunta.

 

–          UNOS RECEPTORES INTERESANTES: P2X7…

El ATP se trata de un nucleótido fundamental para el organismo, ya que constituye la moneda energética y es necesaria para multitud de procesos metabólicos. Sin embargo, ahora se sabe que además actúa como molécula señalizadora y que es el mensajero químico de los receptores P2X7, encontrados en la terminal presináptica, lo que da un giro inesperado a lo que se sabía de la transmisión de los impulsos nerviosos y un avance positivo para esta enfermedad. El ATP es pues, el mediador de la transmisión a nivel presináptico.

Los receptores P2X7 son ionotrópicos situados fundamentalmente en el cerebelo, que actúan como canales de entrada de Na⁺ y Ca²⁺, de modo que se convierten en esenciales para la liberación del neurotransmisor que se encuentra en el interior de vesículas secretoras.

 Al situarse a nivel presináptico, si se llegara a controlar la función presináptica, se podrían tratar enfermedades que se derivan en fallos a ese nivel, como el Alzheimer,  en la que existe un déficit o una disminución de la secreción de acetilcolina. En ese caso, se podría intervenir mediante el desarrollo de agonistas que estimularan esa secreción.

 Además, estos receptores se encuentran también a lo largo del axón y regulan el avance del potencial de acción. Por tanto, mediante antagonistas para estos receptores, se podría llegar a provocar la regeneración nerviosa cuando las células gliales provocan obstrucción axónica por inflamación.

 En un estudio de estos receptores, se sabe que su inhibición da lugar a un incremento de la actividad de la α-secretasa a través de la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3), reduciéndose el número de placas amiloideas.

El péptido β-amiloide insoluble es capaz de interactuar con receptores de insulina o frizzled y aumentar la actividad de la GSK-3, lo que mejora la producción de este péptido y además provoca la hiperfosforilación de TAU.

Por tanto, no solo es importante el crecimiento del axón y las dendritas de una neurona de forma adecuada para contactar con otras neuronas, sino también las moléculas que actúan de mensaje para promover el desarrollo posterior de transmisiones nerviosas efectivas. 

 

–          MI QUERIDA VITAMINA E…

Parece que el año 2014 nos empieza aportando avances positivos sobre esta enfermedad. Un estudio muy reciente señala que en pacientes que se encuentran en estadios iniciales de la enfermedad, una elevada dosis de vitamina E retrasa la patología.

Y la pregunta es…¿entonces tomamos vitamina E para tener el nivel adecuado y así prevenimos la enfermedad? La respuesta es NO. Según este estudio estadounidense, a los pacientes se les administró una cantidad mucho mayor del nivel de vitamina E diario recomendado, por lo que no se trata de mantener el nivel normal, sino de sobrepasarlo y tratar a la vitamina E como un fármaco. Pero esto es solo un estudio, aún es pronto para saber si va a dar un resultado positivo en el 100% de los casos. Además, solo es válido para pacientes que comienzan a padecer los primeros síntomas de Alzheimer, por lo que aún queda mucho por recorrer para aquellos que siguen luchando contra esta enfermedad.

Y por último y a nivel personal, creo que debemos cumplir con las dosis recomendadas para el organismo de todas las vitaminas y demás nutrientes esenciales porque es posible que suframos de otras patologías y malestares por prevenir y pensar que tomando exceso de vitamina E , ya no nos va a pasar nada. Pero por supuesto, a nivel médico y con el control adecuado, ¡¡es una gran noticia!!

Por cierto, ¡la vitamina E se encuentra en frutos secos y semillas de vegetales! ;)

¡Espero que os haya gustado y que con vuestros comentarios se vuelva más interesante este artículo!

 

Mª Fuensanta López Marín

 

PROTEÍNAS QUE ANDAN!!!!!

 

Normalmente los bioquímicos (o en mi caso proyecto de bioquímico), tendemos a centrarnos en las enzimas como si fueran el único tipo de proteínas que tuviéramos en el interior. Nos aprendemos sus cascadas, sus inhibidores, sus sustratos… Sin embargo, a parte de ellas, existen un gran número de proteínas interesantes.  Por ello he decidido hablar en mi artículo de proteínas que andan. Unas proteínas que se pasean por los microtúbulos como nosotros nos podemos pasear un mañana de domingo por el tontódromo. Ellas son la Dineína y la Cinesina.

Dineina

Cinesina

Las proteínas, orgánulos y vesículas deben ser transportados en el interior de la célula a lo largo de varios micrómetros para ser depositadas en regiones que en proporción se encuentran bastante alejadas de su lugar de origen. Para ello los micrortúbulos hacen de calles en las que estos elementos son transportados por la dineína y la cinesina  en los dos sentidos, tanto del núcleo hacia la membrana como de la membrana hacia el núcleo.

 

La primera de estas andadoras es la cinesina. Una proteína dimérica formada por dos cadenas  pesadas, cada una de las cuales está unida a una cadena liviana. La molécula comprende un par de dominios cabeza globular, conectado por un tallo central largo a un par de dominios cola globular pequeño. Cada dominio va a tener una función particular: los dominio cola responsables de la unión a la membrana de la vesícula a transportar y los dominios cabeza que se unen a los microtúbulos y a, como no, ATP que es el responsable de la actividad motora. Este dominio realmente haría de la función de pies sobre los que se desplaza esta proteína. Por tanto ahora me van entiendo cuando digo que ANDAN sobre los microtúbulos desplazándose en su mayoría hacia el extremo + de los mismo.  Además con cada paso recorren 8 nm que es la distancia exacta existente entre los monómeros alfa y beta de la tubulina. En cuanto a cómo se mueve los modelos actuales hablan de que la hidrólisis de ATP por la cinesina produce un movimiento del cuello flexible, que situaría el dominio motor en el próximo paso del protofilamento del microtúbulo. Es decir, la hidrólisis del ATP haría que la proteína diera un paso y continuara su camino hacia su destino.

 

Su compañera de paseo es la dineína. Una proteína que no debe llevarse muy bien con su compañera porque “anda” en la dirección contraria (hacia el extremo -), como si no quisera coincidir con ella. Al igual que su compañera tiene dos cadenas pesadas casi idénticas que conforman los dominios cabeza. Sin embargo, no puede caminar por ella sola, sino que requiere un complejo proteico, la dinactina, para poder desplazarse.

Para tener una visión más global del proceso debemos imaginarnos la célula como una ciudad y los microtúbulos como las calles de esa ciudad. Pues bien, la cinesina vive en el centro de la ciudad, pero siempre le toca hacer repartos a la periferia de la ciudad y la dineína al contrario, vive en la periferia y le toca hacer repartos al centro. Así que todas las mañanas ambas se levantan y toman camino para llegar a su destino, intentando  no equivocarse de calle o que otras proteínas motoras tomen el control de su vesícula. Además aunque las distancias son de micrómetros a esa escala son distancias muy grandes por lo que no debe ser fácil ser una de ellas y realizar su trabajo. Algo parecido a lo que podemos ver en el siguiente video:

Por tanto, estas proteínas realizan un trabajo impresionante a la hora de desplazar componentes de la célula de un lado a otro y lo más importante… lo hacen ANDANDO. Algo que en mi opinión me parece más interesante que cualquier cascada enzimática a las que les dedicamos más importancia. Así  que con este pequeño artículo quería dar a conocer unas proteínas importantes, no sólo porque sin ellas el transporte de vesículas no se daría a la velocidad a la que se produce sino también por el hecho curioso, como ya he dicho varias veces a lo largo del artículo, de que ANDAN.

 Se podría denominar la enfermedad del siglo XXI aunque es cierto que ya existe desde antes, hablo de la diabetes.

¿A que alguno de ustedes, al igual que yo, conoce a alguien que padece esta enfermedad?

En nuestro cuerpo el azúcar (glucosa), se metaboliza en el músculo esquelético y en el tejido adiposo para producir energía.

Las células del tejido adiposo y del músculo esquelético tienen unos canales por los cuales entra la glucosa a su interior para generar energía. Pero estos canales no siempre están presentes, a veces están escondidos en el interior de la célula esperando a oír la señal que haga que salgan de su escondite.

La insulina es producida por el páncreas y es la señal que hace que las células del músculo y del tejido adiposo saquen los canales de su escondite. Esta señal se genera como respuesta a un aumento de glucosa en sangre.

Estructura de la insulina (Código PF00049)

Los alimentos contienen azúcares, por tanto, después de una comida, los niveles de glucosa en sangre comienzan a elevarse lo cual activa al páncreas, concretamente a las células beta, que son productoras de insulina.

Una vez se segrega la insulina, ésta avisa a las células del músculo y tejido adiposo pulsando un botón (1). Este botón envía unas señales hasta los canales que se encuentran dentro de la célula (2). Entonces los canales se introducen en la membrana de las células (3) y empieza a entrar glucosa al interior (4).

Lo que les ocurre a los diabéticos es que falla algún paso de los mencionados previamente y según cual sea el fallo tendrán un tipo de diabetes u otro.

Hay dos tipos de diabetes; la tipo I y la tipo II.

La diabetes tipo I o dependiente de insulina.

Las células beta del páncreas (las que producen insulina) están destruídas en los pacientes que la sufren. Por tanto sus páncreas no segregan insulina y eso altera todo el proceso impidiendo que los canales salgan de su escondite, porque no recibirán la señal.

Este tipo de diabetes aparece a edades tempranas y se agrava rápidamente.

El tratamiento consiste en administrar insulina al paciente para que éste si pueda introducir la glucosa en el interior de las células.

La diabetes tipo II o insulino resistente.

En esta variante de la diabetes, los enfermos sí producen insulina (la molécula señal que activa la salida de los canales de su escondite), pero falla alguna de las siguientes fases de la ruta, como por ejemplo, no hay suficientes canales en la célula para que pueda entrar azúcar al interior.

Es decir, este tipo de diabetes desarrolla resistencia a insulina, la cual avisa de que los canales salgan de su escondite, pero al no producirse esto, el páncreas grita con más fuerza (segrega más insulina) para que las células (las del músculo y tejido adiposo) le oigan que tienen que sacar los canales, pero éstes siguen sin salir.

Entonces llega un momento en que el páncreas se cansa de que las células no le escuchen y deja de hablar (deja de producir insulina). Por tanto a estos pacientes se les trata con unos fármacos que permiten que el páncreas vuelva a hablar (producir insulina). Además de los fármacos, la práctica de ejercicio también ayuda a reducir los niveles de glucosa en sangre, estimulándose con el deporte la salida de los canales de su escondite.

Espero haberles hecho comprender un poco mejor esta enfermedad que cada vez afecta a más personas.                            

¡No descuiden su salud!

 

Lidia Hermida Nogueira

 

Indiana Jones y la Transducción de Señales

Supongo que todos conoceréis al mítico arqueólogo-aventurero Indiana Jones, pero quizá algunos os preguntéis: ¿qué es eso de la «transducción de señales»? A nivel celular, la transducción de señales es la transformación de una señal extracelular en una señal intracelular. En otras palabras, es el mecanismo molecular mediante el cual una señal externa que llega a una célula se transmite al interior de la misma y produce una respuesta (en el sentido más amplio del término).

Vale, pero ¿qué tiene que ver Indiana Jones en esto?, estaréis pensando. Pues bien, igual que los antiguos templos perdidos tienen como cerradura hendiduras de piedra, las células poseen en su superficie receptores proteicos con una forma determinada y, de la misma manera que una figurilla de barro o un extraño amuleto encajaban en la piedra y ponían en marcha todo un intrincando mecanismo de poleas y contrapesos que acababan por mostrar la entrada a Indi, las moléculas señalizadoras encajan en los receptores y ponen en marcha mecanismos moleculares que van a dar lugar a una respuesta celular (incluso a veces, como ocurre en los canales de membrana activados por ligando, abren la puerta). Por eso, igual que Indiana Jones se esforzaba por encontrar la reliquia que encajara en la puerta del templo, los investigadores tratan de descubrir o diseñar la molécula que encaje en un determinado receptor, la molécula adecuada.

La importancia de las respuestas celulares.

La búsqueda de Indiana Jones es bastante comprensible, los templos antiguos están llenos de tesoros, pero ¿por qué quieren los investigadores desencadenar una respuesta celular? Para contestar a esta pregunta primero hay que explicar en qué consiste una respuesta celular. Cuando a una célula le llega un estímulo que es capaz de reconocer (porque tiene los receptores adecuados) se ponen en marcha rutas señalizadoras que dan lugar a alteraciones temporales de la fisiología celular, estas alteraciones constituyen «las repuestas celulares» y pueden consistir, por ejemplo, en segregar una determinada hormona (como la insulina), activar la apoptosis (muerte celular programada) o sintetizar una proteína determinada (o no sintetizarla).

Ahora, volviendo a la pregunta en cuestión, ya os podéis hacer una idea de por qué los investigadores buscan desencadenar una determinada respuesta celular. En el caso del tratamiento del cáncer, por ejemplo, si se consigue activar la apoptosis en las células cancerígenas éstas morirán, curando así la enfermedad.

En busca de la molécula adecuada.

Espero que llegados a este punto (enhorabuena a los que todavía seguís leyendo) os haya quedado más o menos claro que una molécula al encajar en un receptor puede desencadenar una respuesta celular y la importancia que esto puede tener. Ahora bien, ¿cómo buscan los investigadores «la molécula adecuada»?. Está claro que no pueden utilizar los mismos métodos que Indi (todavía no se enseña el uso del látigo en Bioquímica) pero también es cierto que aislar o sintetizar en el laboratorio miles y miles de moléculas con la esperanza de que alguna encaje sería una labor eterna. La respuesta está en la bioinformática.

Gracias a la bioinformática, que es la aplicación de herramientas y técnicas de computación al tratamiento y análisis de datos biológicos, los investigadores disponen de potentes métodos de investigación que reducen considerablemente el tiempo y los costes necesarios para llevar a cabo un proyecto y obtener resultados, lo que favorece notablemente el avance de la ciencia.

En el caso que nos ocupa, mediante modelado molecular, que consiste en la representación digital de una molécula y sus interacciones, y teniendo en cuenta las propiedades fisicoquímicas de la proteína que actúa como receptor, los investigadores pueden predecir con una precisión determinada si una molécula va a encajar o no en dicho receptor.

Lo primero que necesitan conocer es la estructura tridimensional del receptor, que como ya he comentado es una proteína. Si el receptor se ha estudiado anteriormente puede que su estructura esté almacenada en una base de datos (como «Protein Data Bank«), si su estructura no aparece tendrán que determinarla ellos mismos. En base a la estructura tridimensional del receptor y a la distribución de cargas eléctricas que presente, podrán diseñar nuevas moléculas o seleccionar moléculas conocidas (cuyas estructuras se encuentran recogidas en diversas bases de datos) que tengan posibilidades de encajar con él.

A continuación, los modelos digitalizados del receptor y de las moléculas candidatas a formar un complejo con él (a encajar) se introducen en una herramienta bioinformática que aplicará diversas técnicas de análisis teórico, como la simulación de dinámica molecular o la aplicación de diversos algoritmos de inteligencia artificial, para clasificar las moléculas candidatas según encajen mejor o peor (formen un complejo más o menos estable) con el receptor objeto de estudio, lo que se conoce como «docking molecular».

Por último, los investigadores sintetizarán en el laboratorio un número reducido de moléculas que teóricamente dan lugar a los complejos más estables con el receptor, para poder realizar las pruebas experimentales necesarias y así elegir finalmente la que resulte más adecuada.

¿Continuará?

Para terminar, a los que todavía no habéis bebido de la primera copa dorada que teníais a mano, os diré que con la «molécula adecuada» los investigadores no sólo pueden desencadenar una respuesta celular, si no que también pueden bloquearla, y que la búsqueda que he relatado en este post constituye la esencia del desarrollo de nuevos fármacos, pero esa ya es otra historia…

Laura Martínez Vázquez

Hello World!

:)